Kad studenta Petera Parkera ugrize genetički preinačen pauk, Peter ubrzo otkriva da posjeduje neobične moći: nadaren je snagom i sposobnostima pauka s posebno izoštrenim paukovskim osjetilima. U međuvremenu, megalomanski biznismen, Norman Osborn, također prolazi kroz neke neobične mijene....
Nakon što je Petera Parkera ugrizao genetski modificirani pauk, on dobiva nove paukolike moći i kreće spašavati grad od spletki tajanstvenog gmazovskog neprijatelja.
Naizgled nepobjedivi Spider-Man suprotstavlja se potpuno novom urodu zlikovaca - uključujući Sandmanu koji može mijenjati oblik. Dok vanzemaljski organizam mijenja supermoći Spider-Mana, njegov se alter ego, Peter Parker, bavi drugim protivnikom Eddiejem Brockom i također se upliće u ljubavni...
Nakon dvije godine Peter Parker se nalazi pred novim izazovima mireći u sebi svoj 'dar i prokletstvo'. Kao student na koledžu, mučen svojom tajnom, otkriva da su odnosi sa svima koji su mu dragi u opasnosti saznaju li njegov tajni identitet. Parkerova žudnja za Mary Jane postaje sve jača dok...
