Radnja filma smještena je u blisku budućnost, a elitna jedinica G.I. Joe koristi najnoviju špijunsku i vojnu tehnologiju kako bi zaustavili krijumčara oružjem Destroa i rastuću prijetnju misteriozne organizacije Cobra koja svijet namjerava pretvoriti u kaos. Dvojica prijatelja, Duke i Ripcord...
Kraj je 1874. godine pa se Wild Bill Hickok udružuje s Indijancem Ludim Konjem kako bi zajedno pronašli opasnog bizona. Wild Bill je odlučan uništiti ga, a Ludi Konj ga traži jer mu je ubio kćer.